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黑色素瘤
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2013-08-19
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                黑色素瘤的简介
 
   恶性黑色素瘤起源于外胚叶神经嵴黑色素细胞,是临床上较为常见的恶性肿瘤之一,也是发病率增长最快的恶性肿瘤之一,年增长率为3~5%。2010年全球黑色素瘤新发病例199627例,死亡例数为46372例。据统计,2008年发达地区黑色素瘤男性和女性发病率分别为9.5/10万和8.6/10万,死亡率分别为1.8/10万和1.1/10万;欠发达地区的男女发病率分别为0.7/10万和0.6/10万,死亡率分别为0.3/10万和0.3/10万。虽然黑色素瘤在我国发病率较低,但近年来成倍增长,已经成为严重危及我国人民健康的疾病之一。

    恶性黑色素瘤90%以上原发于皮肤,常见部位包括足底、指(趾)间、甲下、下肢、头皮等。皮肤黑色素瘤早期临床表现为痣或色素斑增大、隆起、破溃不愈、边缘不规则、颜色改变、局部形成水泡、瘙痒、刺痛等,或新发皮肤肿物。晚期肿瘤破溃、出血,出现淋巴道及血行转移。常见转移部位包括淋巴结、皮肤、肺、肝、脑、骨等。据统计发生皮肤及远处淋巴结转移患者中位生存为15个月,肺转移约为8个月,肝、脑转移为4个月,骨转移为6个月。晚期黑色素瘤患者总体中位生存为7.5月,2年生存率15%,5年生存率仅5%。非皮肤来源性黑色素瘤占所有黑色素瘤的4%~5%,原发部位包括眼睛睫状体、虹膜、脉络膜,鼻、呼吸道、消化道、生殖系统黏膜,脑膜等处。眼睛黑色素瘤多无明显症状,由常规眼睛检查发现,可表现为视野缺损、闪光感、视物漂浮感等非特异性症状。黏膜黑色素瘤多表现为原发部位肿物,继而出现肿瘤破溃出血、疼痛及远处转移症状。非皮肤来源黑色素瘤易血行播散至肝脏、肺、脑、皮肤等部位,预后差。
 
恶性黑色素瘤的诊断:
对可疑色素病灶应行活检,经病理组织学确诊。通常采取切除活检,保证切缘1-3mm。对不宜切除活检的部位(如面部、手掌、足跟、耳、指趾或甲下病灶)或巨大病灶,可全层切开活检或取病灶最厚处行穿刺活检。

    确诊恶性黑色素瘤后应行全面体检,并据情况选择相应辅助检查,以确定肿瘤分期。要特别注意皮肤和区域淋巴结,应检查包括肺、肝、骨、脑及远处皮肤、淋巴结等易转移部位,原发灶在下肢者应注意检查盆腔、腹腔淋巴结。彩超对帮助判断体表病灶,及淋巴结转移意义重大。
 
黑色素瘤的病理类型:
(一)浅表扩散型黑色素瘤(superficial spreading melanoma,SSM)

  SSM是白人黑色素瘤最常见的病理类型,约占70%。SSM主要发生于普通皮肤,常来源于色素不典型痣,以放射生长为特点,表现为大的肿瘤性色素细胞在鳞状上皮之间呈铅弹样或派杰样播散。肿瘤呈侧向性生长,发生于垂直浸润期之前者预后相对较好。SSM多发生于间歇性接受日光照射部位的皮肤,好发于男性躯干和女性下肢。

(二)结节型黑色素瘤(nodular melanoma,NM)

  NM是一种处于垂直生长期的黑色素瘤亚型,侵袭性强,占白种人所有黑色素瘤的10%~15%。NM常表现为快速生长的色素性结节(偶尔为无色素性结节),偶成息肉样,诊断时一般皮肤浸润较深。常见于接受日光照射的部位,如躯干、头颈部和小腿皮肤,60岁以上老人和男性更多见。该类型黑色素瘤水平生长期少见,若出现水平生长期则提示预后不佳。

(三)恶性雀斑样黑色素瘤(lentigo maligna melanoma,LMM)

  LMM约占所有黑色素瘤的10%。该病理类型源于恶性雀斑,表现为非典型性黑色素瘤细胞沿真皮表皮交界处呈线状或巢状增生,下延至毛囊壁和汗腺导管,并伴有严重的日光性损伤,同时有真皮内非典型性黑色素细胞浸润。LMM生长较慢,少见转移,老年人多见,预后相对较好。

(四)肢端雀斑样黑色素瘤(acral lentiginous melanoma,ALM)

  ALM在白种人中发病率低,约5%,是有色人种中最常见类型,我国黑色素瘤患者多为此型。ALM侵袭性强,常由水平生长期迅速进入垂直生长期。该病理类型好发于手掌、足跟、指趾、甲床和黏膜,发病部位特殊且隐匿,易被忽视。

  此外,上皮样黑色素瘤、促纤维增生性黑色素瘤、恶性无色素痣、气球样细胞黑色素瘤、梭形细胞和巨大色素痣黑色素瘤等较少见。

  随着近年来黑色素瘤的分子生物学特征、临床组织学特征和基因变异之间关系的研究不断深入,发现特定类型与特定的基因变异相关,目前国际上倾向于将黑色素瘤分为四种基本类型:肢端型,粘膜型,慢性日光损伤型(CSD),非慢性日光损伤型(Non-CSD,包括原发病灶不明型)。其中日光损伤型主要包括头颈部和四肢黑色素瘤,日光暴露较多,高倍镜下可观察到慢性日光损伤小体,国外资料显示大约有28%的该类患者发生KIT基因变异(突变或拷贝数增多),10%发生BRAF变异,5%发生Nras变异;肢端型和粘膜型发生KIT基因变异较多,其次为BRAF突变;非慢性日光损伤型,如躯干黑色素瘤,大部分发生BRAF基因V600E突变(60%)或Nras突变(20%)。新的分类法更有利于临床应用, 包括预后的判断以及治疗计划的确定等。
黑色素瘤的手术治疗:
手术切除仍是黑色素瘤的重要治疗手段。对早、中期患者可防治局部复发及远处转移,达到临床治愈。对晚期患者可控制肿瘤进展,缓解症状,提高患者生存质量。

(一)原发灶的扩大切除

  黑色素瘤原发灶的扩大切除应据肿瘤最大厚度决定切缘。原位癌,扩大切除范围应为切缘0.5cm;肿瘤厚度≤1.0 mm时, 切缘1 cm;厚度1.01~2.00 mm时,切缘应为1~2cm;厚度在2.01~4mm时,切缘2cm。当厚度>4 mm时,大部分学者认为保证切缘2cm即可,但部分学者认为至少应达3cm。切缘可根据解剖部位及美容和功能要求做调整。

(二)前哨淋巴结活检

  前哨淋巴结状态是判断黑色素瘤预后的重要因素之一。临床Ⅰ~Ⅱ期的患者,影像学发现隐匿性淋巴结或远处转移的概率低,CT和MRI检查作用有限,PET/CT对前哨淋巴结评价的灵敏度不超过20%。因此,对有不良病理特征的Ⅰ、Ⅱ期患者(肿瘤厚度≦1.0mm伴溃疡、ClarkIV、V级或厚度≧1.0mm)提倡行前哨淋巴结活检,明确病理分期,决定是否应行选择性淋巴结清扫术。

    (三)区域淋巴结清扫

  对存在临床显性淋巴结或前哨淋巴结活检阳性的Ⅲ期患者,需行区域淋巴结清扫术,将受累淋巴结完整切除。腹股沟、腋窝和颈部淋巴结清扫个数应分别不少于10个、15个、15个。若腹股沟区转移浅表淋巴结≥3个,应选择性行髂窝和闭孔肌淋巴结清扫术;若盆腔CT示腹股沟深淋巴结(Cloquet淋巴结)阳性则必须行髂深部和闭孔肌淋巴结清扫。

(四) 转移灶切除

  黑色素瘤容易发生肺及肝转移,对局限可切除肺或肝转移灶行手术切除可改善患者生存。
 
大剂量干扰素治疗:
 
 
 
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对有高危复发风险的黑色素瘤患者,ⅡB、ⅡC、Ⅲ期患者推荐术后进行大剂量干扰素辅助治疗以延缓肿瘤复发。

  大剂量干扰素治疗方案:诱导期(20MU/m2,静脉滴注,每周5次,连用4周);维持期(10MU/m2,皮下注射,每周3次,连用48周)。由于干扰素皮下注射副反应重,大部分患者都难以耐受,故我院将维持期方案改良为20MU/m2静脉用药,5天/3月,共1年,耐受良好。

  干扰素治疗过程中会出现疲乏、发热、抑郁、恶心、头痛、转氨酶升高、中性粒细胞减少等副反应。定期复查肝功能和血常规并及时采取对症支持治疗能帮助大部分患者顺利完成治疗。
 
 
   晚期黑色素瘤的治疗
黑色素瘤遵循以手术切除为主配合化疗、放疗、生物治疗的个体化综合治疗原则。原发肿瘤应行根治性切除,淋巴结受累者同时行区域淋巴结清扫术,孤立转移灶亦可手术切除,术后根据病理分期及患者情况选择辅助治疗手段。晚期黑色素瘤预后差,尚无有效的治疗手段,一般以内科治疗为主,可根据患者情况选择手术、化疗、放疗、免疫治疗等综合治疗手段,推荐参加临床试验。近年来,晚期黑色素瘤的治疗取得了突破性进展,个体化靶向治疗和免疫靶向治疗是目前研究的方向,并取得较好的疗效。 目前可用于治疗晚期黑色素瘤的药物主要有以下几种:

  依匹单抗(Ipilimumab):是是一种抗CTLA4单克隆抗体,可通过阻断CTLA4 与B7 结合,阻止抑制信号的产生,去除CTLA-4的免疫抑制效应,打破免疫系统对自身组织的外周免疫耐受B7,促进T 细胞的活化,上调免疫系统针对肿瘤细胞的监控活性,增强特异性抗肿瘤免疫反应。2011年3月25日美国FDA批准该药用于治疗晚期黑色素瘤,这是近30年来首个被证明能延长晚期黑色素瘤患者生存的药物。目前推荐的剂量为3mg/Kg,90分钟内滴注完毕,每3周重复,连续4个周期。

  威罗菲尼(Vemurafenib,BRAFV600抑制剂):对存在BRAFV600E突变黑色素瘤患者的有效,有效率约为60-80%,中位有效时间约6.5个月。在欧美白种人中BRAFV600E突变的黑色素瘤约占50%,中国黑色素瘤中BREFV600E变异率接近26%。接受该类药物治疗前需检测肿瘤标本BRAFV600E突变情况。

  格列卫(KIT抑制剂):据国外报道30%~40%的肢端型和粘膜型黑色素瘤存在c-kit变异。格列卫治疗存在c-kit变异的晚期黑色素瘤患者总反应率近20%,疾病控制率达60%。一项国内多中心的临床进一步肯定了格列卫在c-KIT基因突变或扩增的晚期黑色素瘤患者中的疗效,相比其他外显子突变的患者,11号或13号外显子突变患者的有效时间更长。

  Dabrafenib(BRAFV600E抑制剂)+Trametinib(MEK1/2抑制剂):这两种靶向药物联合使用用于治疗存在B-raf基因突变的黑色素瘤患者,对既往未使用过BRAF抑制剂的患者有效率为63-76%,中位有效时间约11个月;若既往曾使用过BRAF抑制剂且耐药的患者,仍有9-15%的患者有效,中位有效时间约 3.6个月。
 
   虽然以上治疗黑色素瘤的抗体及靶向药物在晚期黑素瘤的治疗中显示出很好的疗效,但是除格列卫能在我国买到之外,其他药物均未在我国上市,因此我国患者获得相应药物极其困难。基于以上原因,目前对晚期黑色素瘤的治疗,我们仍依赖于传统的化疗药物。对黑色素瘤有效的化学药物主要有达卡巴嗪(氮烯咪胺,DTIC)、替莫唑胺(TMZ)、铂类(顺铂、卡铂)、亚硝脲类、长春碱类、紫杉醇、福莫司汀以及细胞因子(白介素2和干扰素)。其中达卡巴嗪是30余年来黑色素瘤内科化疗的金标准药物,其有效率不超过20%。近年来开发的新药紫杉醇(白蛋白结合型)在有效率方面有望超过达卡巴嗪,且副反应轻,治疗前景可观。
随访原则:
 
临床/病理分期 随访
0期(原位癌) l  病史和查体(重点为皮肤和淋巴结)根据临床每年1次;对于可疑色素痣或痣, 可定期拍照以作对照
 
ⅠA期
l  病史和查体(重点为皮肤和淋巴结)根据临床每3-12月1次, 对于可疑色素痣或痣, 可定期拍照以作对照
l  根据临床提示可行影像学检查,
 
ⅠB期--Ⅲ期
l  病史和查体(重点为皮肤和淋巴结), 对于可疑色素痣或痣, 可定期拍照以作对照
﹥第1-3年每3-6月1次;﹥以后2年每4-12月1次,以后根据临床1年1次
l  实验室检查:血常规,尿常规,便常规,肝肾功,LDH
l  影像学检查:区域淋巴结B超(颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等)、胸部(X线或CT)和腹部(B超或CT或MRI),根据临床症状行全身骨扫描及头颅检查(CT或MRI),原发于下腹部皮肤、下肢或会阴部黑色素瘤,要行盆腔影像学检查(B超、CT或MRI)
﹥第1-3年每3-6月1次﹥以后2年每6-12月1次,以后根据临床1年1次
 
Ⅳ期
l  病史和查体;实验室检查:血常规,尿常规,便常规,肝肾功,LDH
l  影像学检查:区域淋巴结B超(颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等)、胸部(X线或CT)和腹部(B超、CT或MRI),根据临床症状或经济情况可行全身骨扫描及头颅检查(CT或MRI),对于原发于下腹部皮肤、下肢或会阴部黑色素瘤,要注意行盆腔影像学检查(B超、CT或MRI)或PET-CT
﹥第1年每3月1次﹥第2-3年每6月1次﹥以后2年每6-12月1次,以后根据临床1年1次
黑色素瘤的危险因素:
黑色素瘤的发生是环境因素与遗传基因相互作用的结果。

  黑色素瘤的危险因素主要包括:

    1、黑色素瘤家族史;

    2、多发非典型痣 ;

    3、肤色及皮肤对日光的反应,金头发、蓝眼睛、浅肤色是白种人发生黑色   素瘤的危险因素;

    4、雀斑增加患黑色素瘤的风险;

    5、获得性黑色素瘤细胞痣;

    6、日光暴露;
黑色素瘤预防策略:
目前黑色素瘤的发病机制尚不清楚,日光暴露与黑色素瘤的发病相关。通过有效的一级、二级预防措施,有可能减少黑色素瘤的发生。

  一级预防强调从儿童时期即开始减少日光暴露,特别是短时间内高强度的阳光暴露。二级预防着重于早期诊断。早期黑色素瘤可以治愈,5年生存率可达95%以上。非黑色素瘤患者通过皮肤自检,或接受皮肤科医生检查,可早期发现可疑病灶,早期诊断。接受公共教育,提高民众对本病的认识有助于本病的及时诊断及正确治疗。

  1、对发生在容易摩擦部位的色素,应取活组织病理检查。

  2、不宜用腐蚀药物或不彻底的冷冻等方法刺激黑痣,因为黑痣常因外伤刺激而发生恶变。如果需要,应将痣一次性切除。冷冻结合切除,力求一次完成,切忌分次切除,切除的标本应送病理检查。

  3、接收色痣恶变的信息

  ①色痣体积增大,色素或深或变浅。

  ②色痣呈放射状向周围扩展。

  ③色痣无故疼痛或不适,表面有渗出物。

  ④色痣区域淋巴结肿大,隐约可见蓝黑色。

  4ABCDE原则识别恶性痣
  
  人体上绝大部分痣看起来彼此相像,如果发现身上任何一颗痣看起来与众不同,或者具备下述5条中的任何一条都应该尽快咨询医生以明确其性质,因为它极有可能是黑色素瘤。

  A:不对称

  B:边缘,边界

  如果痣的边缘凹凸不平,不规则,溃烂,或者边界模糊,都需要请皮肤科医生鉴定。黑色素瘤的边缘由于肿瘤溃烂等原因通常都是不平滑的。

  C:颜色

  如果一颗痣整体上不是单色,或者参杂有黑色,棕色,黄褐色,蓝色,白色,红色等,其性质是很可疑的。良性痣一般情况下只有一种颜色。

  D:直径

  如果一颗痣的直径增大,超过6mm,你也要警惕了,良性痣的直径一般小于6毫米。

  E:高度,海拔

  指痣凸起于皮肤表面的程度。如果一颗痣明显的高出于皮肤表面要及时咨询医生。黑色素瘤的恶性细胞分裂速度很快,所以直径和高度都增长迅速。一颗在变化中的痣—变小,变大,颜色改变,瘙痒,出血等等,都是癌前病变的表现.
 
自身皮肤检查:
经常对全身皮肤进行自检是早期发现黑色素瘤最简单、有效的方法。主要检查有无新生的痣或色素斑、原有痣或色素斑的大小、形状、颜色或质地有无发生变化、是否出现持续疼痛等症状。

   自查黑色素瘤:最好在洗澡以后自查,在光线充足的房间里准备好一大、一小两面镜子。最好事先了解自己的胎记、痣和色素斑的位置以及外观。 看有无新生的痣或色素斑,原有痣或色素斑的大小、形状、颜色或质地发生了变化。持续疼痛,全身各个部位,包括后背、头皮、臀部中间和生殖器部位。 

    首先,检查面部、颈部、耳朵和头皮,你可能需要用梳子或吹风机把头发分开以便看得更清楚,或者让亲友帮忙检查头皮。

    其次,对着镜子检查前胸和后背,然后抬起胳膊检查身体两侧。屈肘,仔细检查指甲、手掌、前臂(包括背侧面)和上臂 ,检查腿的前面、后面和侧面,臀部中央和生殖器区域。

    最后,坐下来仔细检查双脚,包括趾甲、脚掌以及趾缝。

    自查完毕记录检查日期和检查结果。每次检查后拍照以备下次对比。如果发现异常,应立即去医院就诊。

    切勿对可疑皮肤肿物采取刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等处理。局部刺激可能诱导黑色素瘤迅速生长。如果怀疑自己的黑痣发生了恶变,正确的做法是到有经验的专科医院就诊,把可疑的黑痣进行完整切除后再进行病理检查。
 
 
 
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